太赫兹成像技术在肿瘤检测中的应用
太赫兹(Terahertz，THz)波是频率位于0.1 THz～10 THz 的电磁波。因其具有非电离性，以及可与多数生物分子产生共振响应等特性，在生物医学领域有着巨大应用潜力，尤其在肿瘤检测方面。太赫兹成像技术作为生物医学领域一种新的成像技术，吸引国内外多个研究小组开展太赫兹成像技术在肿瘤检测的应用，其中可分为太赫兹扫描成像、太赫兹层析成像、太赫兹全息成像以及太赫兹近场成像。
太赫兹远场扫描成像通过逐点扫描获取样本每一个点的光学参数来建立太赫兹图像，其分辨率取决于系统的光斑直径和扫描步长，因此对于获取高分辨率的成像，其耗时较久。
太赫兹层析成像主要将太赫兹成像技术与层析重构算法相结合，通过收集透过样本不同方向的太赫兹波来构建三维太赫兹图像，以显现物体的内部结构，因此可以实现样本的三维成像。
太赫兹全息成像则使用面阵测量器件收集样品被照明区域的太赫兹波信号，因此相比其他成像方式的逐点扫描，其成像速度被大幅度提升。其中脉冲太赫兹全息成像通常利用电荷耦合器件获得被照明区域的THz 时域图形，而连续太赫兹数字全息使用热释电探测器或微测热辐射计等被照明区域的光波前信息数字全息图。
太赫兹近场成像基于近场太赫兹倏逝波对样品近场区域扫描成像，该方法能突破光学衍射极限，获得低至纳米级空间分辨率的精细图像。
四种太赫兹成像技术研究的占比分布情况
由上图可知，近五年来在生物医学领域中，基于四种成像技术进行了生物组织或癌症等生物样本的成像研究，其中太赫兹远场扫描成像占主导地位。
太赫兹远场扫描成像
太赫兹远场扫描成像是一种传统的远场太赫兹成像技术，通过逐点扫描透过样本的太赫兹波，获取样本每个点的太赫兹波光学参数，并以此构建太赫兹图像。其中，以太赫兹脉冲作为辐射源能获取的参数有时域上的光学延迟、最小脉冲函数、脉冲后时间等，也有频域上的吸收系数、折射率、反射率等；以连续太赫兹波作为辐射源的成像系统使用的是单频连续波源，其单频点辐射强度要远高于脉冲太赫兹源，但同时也限定了其只能对单个频率的特征识别，且获取的光学参数仅与太赫兹波的强度和相位相关。
一、基于脉冲太赫兹源的太赫兹远场扫描成像
不同肿瘤程度的脑组织成像结果
上图为人造肿瘤组织成像，其脑组织的可视图、太赫兹反射图和核磁共振图如上图所示，通过THz的反射率，肿瘤的情况能清晰地反映出来。
六个口腔样品的(a) 光学图像；(b) -20 ℃的THz 图像；(c) 室温THz 图像(d) 组织病理学图像。
上图是基于折射率对口腔癌组织进行了成像，研究是在-20 ℃室温条件下，提取了0.5 THz 处的折射率进行成像，癌变区域用蓝色环标记，成像结果如上图所示，患病区域具有较低折射率，且与组织学诊断的患病区域对应。
二、基于连续波太赫兹源的太赫兹远场扫描成像
脑组织的(a) 核磁共振图像；(b) 体内视觉图像；(c) THz 反射图像；(d) 新鲜切片视觉图像；(e) 病理学染色图像。
上图为使用2.52 THz 的光泵浦连续波THz 气体激光器搭建反射式连续波太赫兹系统对老鼠模型的脑胶质瘤组织成像，太赫兹图像中显示的肿瘤区域的体积和位置与相应的核磁共振，视觉和病理学图像相似。
太赫兹全息成像
太赫兹全息成像是在传统的远场太赫兹成像基础上，将太赫兹波的探测器替换为不同面阵式探测工具进行探测，其中，对于脉冲太赫兹源，面阵式探测器通常采用CCD，而对于连续波太赫兹源，面阵式探测器通常采用热释电探测器或微测热辐射计等工具。因此相比传统的远场太赫兹成像的逐点扫描，太赫兹全息成像可以一次性获得整个样本的二维电场分布，成像时间大幅缩短。
人类肝细胞癌组织的(a) 全息数据采集后的样品照片；(b) 在选定探测器位置获得的归一化全息图；(c) 重构吸收分布a(x,y)；(d) 重构相移分布φ(x,y)。
上图为科学家们使用连续太赫兹波同轴数字全息进行了人类肝细胞癌组织的吸收和相移分布的成像，其采用了工作频率为2.52 THz 的连续波太赫兹系统，并使用热电阵列探测器收集太赫兹信号，通过亚像素移位和外推增强了重建的分辨率，其分辨率最高达158μm。
小鼠乳腺癌组织(a) 样品与反射窗口紧贴的相机图(b) 太赫兹波反射成像
乳腺癌是女性常见癌症之一， 乳腺癌区域的精准检测对乳腺癌的治疗有至关重要的作用。上图研究采用频率为2.52THz的连续太赫兹波反射式成像系统， 对小鼠在体皮下乳腺癌模型进行了太赫兹波成像检测。研究结果表明，在体乳腺癌区域的太赫兹波相对反射率高于正常组织，太赫兹波成像可以清晰识别出乳腺癌区域， 且与肉眼可见肿瘤区域一致。
太赫兹近场成像
太赫兹远场成像的空间分辨率受制于衍射极限，而太赫兹近场成像则通过检测样本表面附近区域的近场太赫兹倏逝波，因此其分辨率不受衍射限制，而取决于所用微型探针大小。太赫兹近场成像具体可分为两种模式：近场照明和近场收集。前者是THz 波经过微型探针针尖后产生近场太赫兹波再照射样本，然后远场收集信号；后者则是通过微型探针直接近场探测远场THz 波照射在样品表面产生的倏逝场或将倏逝场通过微型探针转化为传播场再远场探测。
结肠组织的THz 近场图像以及病理染色切片的相应显微照片
上图是基于太赫兹管的近场成像系统对人体结肠组织进行了成像，使用0.300 THz 的连续太赫兹波系统并使用肖特基探测器检测太赫兹信号，通过近场扫描吸光度能清晰区分癌症组织与正常组织，且通过病理染色检查在大小和形状上的识别非常吻合。
四组 THz 成像对比
上图利用 THz-TDS 系统得到的皮肤癌样品的 THz 光谱数据进行样品的图像重构，分析多种光谱数据成像的结果。包括最大振幅成像，三组吸收系数成像，其中最大振幅成像结果最接近与样品的外部形貌，利用 1.35THz 和 1.65THz 处的吸收系数成像可以清晰的反映出癌变组织的位置，而 2.2THz 处的吸收系数成像与组织癌变位置相差很大。因此在1.35THz-1.65THz 这一频段可以作为合适的频段进行皮肤组织的癌变检测，验证了太赫兹技术应用于癌变组织成分诊断的可行性。
太赫兹光谱与成像技术生物医学领域的应用非常多，除了上述的癌症之外还有包括皮肤组织烧伤、软骨膝盖、肺癌、淋巴癌等癌症的太赫兹波成像。目前，太赫兹成像技术在生物医学上的成像研究主要集中在对癌组织的研究，并已证明了太赫兹成像技术在癌症诊断上的可行性。但是，这些研究主要都是基于癌组织与正常组织之间由于水分因素产生的吸收、折射等差异，所以无法准确识别癌症类别。现在已有研究证实部分癌症标识物在太赫兹波段存在特征吸收，因此未来通过对标识物的太赫兹成像来实现对癌症的诊断，将具有更大的潜力，太赫兹成像诊断技术将成为下一代医学诊断的重要手段之一。
参考文献：
施辰君，吴旭，彭滟. 太赫兹成像技术在肿瘤检测中的应用[J]. 光电工程，2020，47(5): 190638
武丽敏，廖彬，徐德刚等，小鼠在体皮下乳腺癌的太赫兹波成像检测研究.红外与毫米波学报，2020年10月底39卷第5期
孙永明.皮肤癌变组织透射式太赫兹光谱成像研究.2010年6月
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